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跨過Ⅰ期、Ⅱ期，直接進入美國Ⅲ期臨床，創(chuàng)造我國新藥研發(fā)的歷史記錄

本報記者 趙永新

康柏西普共同發(fā)明人、主要研發(fā)者俞德超博士（左一）和同事在實驗室。信達生物供圖

　　前不久，我國研制、具有全球知識產(chǎn)權的國家一類生物新藥康柏西普眼用注射液，獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）準許在美開展Ⅲ期臨床試驗研究。該消息一經(jīng)報道，立刻震動了整個醫(yī)藥界：美國FDA是國際醫(yī)療審核的最權威機構之一，國際藥廠都以獲得其認證作為產(chǎn)品的最高榮譽和品質(zhì)保證，絕大多數(shù)藥品沖擊國際市場，均從FDA批準的Ⅰ期和Ⅱ期臨床開始——康柏西普此舉創(chuàng)造了我國新藥研發(fā)的歷史記錄，令業(yè)內(nèi)人士歡欣鼓舞。
　　康柏西普為何能直通美國FDAⅢ期臨床？其研發(fā)經(jīng)歷了怎樣的歷程？為我國的新藥創(chuàng)制提供了哪些可資借鑒的經(jīng)驗？圍繞這些問題，本報記者日前獨家采訪了康柏西普的主要研發(fā)者、共同發(fā)明人——國家“千人計劃”學者、信達生物制藥（蘇州）有限公司董事長兼總經(jīng)理俞德超博士。
　　
　　開發(fā)老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥
　　國內(nèi)投資人起初不看好，一聽是治療眼疾的藥物，第一反應是：“眼藥水”？
　　康柏西普是治療什么病的？
　　“康柏西普是通過抑制內(nèi)皮細胞增殖和血管新生，治療黃斑變性患者并能提高其視力的生物新藥。”俞德超博士告訴記者，眼底病是老年人致盲的重要原因，主要包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、年齡相關性黃斑變性、病理性近視、視網(wǎng)膜血管中心阻塞等?！把鄣撞е乱暳p壞，主要是因為異常的新生血管在黃斑部的視網(wǎng)膜下生長，成為脈絡膜新生血管（CNV），最終形成疤痕、損傷視網(wǎng)膜感光細胞?！?br /> 　　據(jù)俞德超介紹，之前生物藥治療的傳統(tǒng)方法是通過打激光封堵新生血管，但適應這個方法的病人很少，而且效果不佳、復發(fā)率較高。“因此，本世紀初，美國的許多制藥公司和科學家試圖采用現(xiàn)代生物技術開發(fā)新型藥物，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），從而阻斷病變新生血管的生長、治療眼底病?！?br /> 　　1993年，中科院分子遺傳學博士畢業(yè)的俞德超赴美國加州大學博士后站從事藥物化學專業(yè)研究。博士后工作結(jié)束后，志在研發(fā)新藥的俞德超先后在美國多個生物制藥公司擔任要職、從事研發(fā)工作，并于1997年發(fā)明了全球首個抗腫瘤病毒類藥物“安柯瑞”。2004年，俞德超和合作伙伴研發(fā)出康柏西普的分子結(jié)構，并申請了專利。雖然康柏西普和諾華公司研發(fā)的雷珠單抗在作用機理上有一定相似性，但卻高出一籌：后者僅作用于VEGF-A這一個靶點，而康柏西普能作用于VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子等多個靶點，治療效果會更好。
　　“中國有幾千萬眼底病患者，而且人數(shù)逐年上升，但卻無藥可治?！庇岬鲁f，“回報家鄉(xiāng)父老是我出國留學的初衷，當時我就下定決心：用自己的所學開發(fā)出中國老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥，為患者解除病痛。”
　　“申報專利后我們就開始聯(lián)系國內(nèi)的投資人，但當時沒人看好?！被貞浧甬斈甑那樾危岬鲁挥尚α耍骸巴顿Y人一聽是研發(fā)治療眼疾的藥物，第一反應是：‘眼藥水’？那時國內(nèi)眼底病無藥可治、市場幾乎為零，生物藥在國際上也屬鳳毛麟角，相信能在中國研發(fā)成功治療眼底病生物藥的人寥寥無幾?！?br /> 　　困難再大也要堅持下去
　　當時條件非常艱苦，眼球注射用藥要求又非常嚴格，我們都是一步一步摸索著來
　　2006年元旦，俞德超告別家人只身回國，成立了生物制藥公司，組建團隊、投入研發(fā)。
　　“發(fā)明分子結(jié)構只是萬里長征的第一步?！庇岬鲁f，“從一個分子結(jié)構到藥品，要先開發(fā)出細胞株，再研發(fā)工藝，然后進行安全性評價的臨床前研究，完成中試后報批臨床，開展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗——發(fā)明分子結(jié)構只相當于一粒種子剛剛有了胚芽，要想讓它育種出苗、開花結(jié)果，還有漫長的路要走?！?br /> 　　滿懷激情的俞德超全身心投入研發(fā)，他帶領團隊夜以繼日，花了3個月時間，終于從“胚芽”制備出新藥的樣品。
　　“拿出樣品后要開展動物實驗，但當時國內(nèi)沒有生物藥研發(fā)的動物實驗模型，我們甚至找不到可以進行臨床前研究的實驗室，研發(fā)屢屢碰壁?！庇岬鲁f，最終他找到我國眼底病學奠基人、華西醫(yī)院的眼科老專家嚴密，他對研發(fā)康柏西普非常認可。“嚴先生介紹了他的關門弟子、當時在華西醫(yī)院做博士后的張明，我們一起來做。”
　　他們以猴子為模型開展實驗，結(jié)果顯示，在使用康柏西普24小時后就能控制猴子的眼底脈絡膜出血，效果非常之好。研發(fā)團隊乘勝前進、著手做病理、毒理試驗。他們找到了華西醫(yī)院國家藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范安評中心的教授王莉，合作開展藥品療效、毒理、藥理、安全評價等方面的研究……“當時條件非常艱苦，而眼球注射用藥要求又非常嚴格，我們都是一步一步摸索著來。經(jīng)過大家的共同努力，終于在2006年夏天完成了臨床前研究?！?br /> 　　科學的監(jiān)管至關重要
　　國家藥審中心不避嫌疑，首次派出資深審查員到企業(yè)，與研發(fā)人員一起討論完善臨床方案
　　“我們在2006年7月向國家藥監(jiān)局藥審中心（以下簡稱CDE）申報臨床，6個月之后就拿到了臨床批文——這在當時是很不容易的?！庇岬鲁忉屨f，那時候他們做出的臨床用制劑（代號為KH902）還比較初級：尚不能讓細胞懸浮在培養(yǎng)液中，只能讓細胞貼壁生長；細胞株的產(chǎn)量只有0.4克/升，純度也不高?！霸谶@種情況下，CDE認真核查了我們的研究資料，并基于科學的判斷允許我們在臨床中進一步探索、完善，體現(xiàn)出對新藥研發(fā)規(guī)律的充分尊重?！?br /> 　　不僅如此，CDE還不避嫌疑，首次派出資深審查員到企業(yè)，和研發(fā)團隊開座談會、一起討論完善臨床方案?！爸拔覈龅呐R床試驗絕大部分是仿制藥，由于有原研藥作參考、臨床試驗方案都是現(xiàn)成的，仿制藥的臨床只要‘照葫蘆畫瓢’就行了?！庇岬鲁f，創(chuàng)新藥則完全不一樣，臨床方案的每一個步驟、每一個環(huán)節(jié)都需要重新設計，每一步都需要交流、討論、完善，一旦錯了就可能前功盡棄?！癈DE專家的積極參與幫了我們大忙，他們豐富的臨床試驗經(jīng)驗使我們少走了彎路、規(guī)避了風險?！?br /> 　?、衿谂R床試驗依然在華西醫(yī)院張明主持下開展?！拔矣浀锰貏e清楚，2007年5月17日，我正帶領大家在操場上搞團隊建設活動，忽然接到張明打來的電話：‘俞博士，看見了！看見了！臨床試驗的第一個病人打針后第二天就能看見東西、自己走路了！’”俞德超的興奮之情溢于言表。
　　此后的臨床試驗進展非常順利：上海第一人民醫(yī)院眼科主任許訊主持了Ⅱ期，北大醫(yī)院眼科主任黎曉新主持進行了Ⅲ期。三期臨床試驗共花了48個月，大部分入組病人的視力都得到不同程度的提高。
　　臨床始終堅持國際化標準
　　聘請全球知名專家成立醫(yī)學顧問委員會，還聘請美國專家來中國培訓醫(yī)生護士，建立了兩大國際標準
　　“我們在開展臨床試驗之前就確立了采用國際化標準的思路，并在三期的臨床試驗全過程貫徹始終，一點兒都不含糊?！庇岬鲁J為，開發(fā)新藥就要為全球患者服務，要實現(xiàn)這個目標，就必須按國際化標準開展臨床試驗，確保數(shù)據(jù)真實、準確。
　　他通過論文檢索，找到了國際上開發(fā)眼底病藥物的6位頂尖科學家，發(fā)郵件邀請他們參與臨床研究；之后，又聘請了3位國內(nèi)權威眼科專家，成立了研發(fā)醫(yī)學顧問委員會，請他們一起為康柏西普的臨床研究出謀劃策、審核把關。
　　“更為重要的是，我們花大價錢聘請美國專家深入臨床一線培訓指導，幫忙建立了檢驗治療眼底病效果的兩個標準——這是我最驕傲的。”據(jù)俞德超介紹，除了安全性，評價眼底病新藥的療效有兩個重要指標：一是看治療后患者的視力有無提高、提高了多少，二是治療后患者的視網(wǎng)膜是否變薄、恢復到發(fā)病之前的厚度。
　　為統(tǒng)一視力檢測標準、避免人為因素的干擾，俞德超聘請了國際知名專家博蓋爾博士來中國，培訓參加臨床研究的醫(yī)生、護士，考試合格后頒發(fā)證書，沒有證書的不能參加臨床。為確保視網(wǎng)膜掃描結(jié)果的準確性，他聘請了美國威斯康星大學影像中心的醫(yī)生羅納德·丹尼斯博士，到中國指導臨床醫(yī)生如何檢測視網(wǎng)膜厚度，掃描出來的片子也都通過互聯(lián)網(wǎng)發(fā)到該中心，由他自己讀片?！皡⑴c三期臨床和雙盲試驗的醫(yī)院有30多家，上千份影像資料都是由羅納德·丹尼斯博士一個人讀的，確保了標準的統(tǒng)一和結(jié)果的準確?！?br /> 　　研發(fā)過程獲得國際認可
　　成為第一個在美國之外研發(fā)出的高端生物藥
　　2013年12月4日是俞德超終生難忘的日子：康柏西普歷經(jīng)近8年的研發(fā)與試驗，終于獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準，成功上市。
　　由于具備結(jié)合力強、親和力高、半衰期長、藥物代謝特性好等特點，康柏西普的療效明顯好于進口的雷珠單抗，而且價格也便宜很多。因此，該藥上市后不久就得到醫(yī)生的認可和患者的青睞，目前國內(nèi)市場占有率已超過50%，并打破了國外專利藥物在專利期內(nèi)不降價的傳統(tǒng)：2016年7月，全球眼科藥物領域引領者諾華公司在雷珠單抗還有10年專利期的情況下主動降價，其在中國市場的銷售價格由原來的每支9800元下降到7200元。
　　“嚴謹、科學、國際化的研發(fā)過程，也讓康柏西普獲得了國際認可?！庇岬鲁榻B說，康柏西普成為中國有史以來唯一一個由世界衛(wèi)生組織藥物命名委員會命名的創(chuàng)新藥物，相關研究成果被《自然藥物研發(fā)通訊》向全球醫(yī)學界重點介紹。2014年2月在美國舉行的第十一屆新生血管年會上，康柏西普獲得在場約300位全球頂尖眼底病專家的一致認可，大會主席菲利普·羅森菲爾德博士激動地說：“這是一個重要的時刻，請關注來自中國的力量！康柏西普是第一個在美國之外研發(fā)出的高端生物藥。”
　　“回顧康柏西普的研發(fā)過程就不難發(fā)現(xiàn)：新藥研發(fā)其實沒有什么‘奧秘’可言，也沒有任何捷徑可走。”俞德超笑著說，“只有不怕困難、高起點創(chuàng)新，并嚴格按照新藥研發(fā)的國際標準一步一個腳印地踏實努力，才是正途。”

（責任編輯：秋彤）