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盧傳堅(jiān) 朱偉 趙瑞芝

    復(fù)方中藥受到廣泛關(guān)注
    中藥復(fù)方是中醫(yī)治療疾病的主要手段，也是中藥新藥開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)和重要來(lái)源。有統(tǒng)計(jì)表明：我國(guó)已批準(zhǔn)上市的中成藥有90%以上的品種是在中藥復(fù)方的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)出來(lái)的，如大家熟知的三九胃泰、壯骨關(guān)節(jié)丸、復(fù)方丹參滴丸、胃蘇顆粒、通心絡(luò)等，其中不少藥物在市場(chǎng)上表現(xiàn)優(yōu)異，最后發(fā)展成為年銷(xiāo)售額超10億元的大品種。
    但是研究團(tuán)隊(duì)也應(yīng)該看到，在眾多的中成藥中，臨床應(yīng)用廣泛、市場(chǎng)份額巨大、研究水平較高的品種鳳毛麟角，這直接導(dǎo)致我國(guó)在國(guó)際中藥品種市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力不足，日本、韓國(guó)、東南亞、歐洲等國(guó)的“洋中藥”在短短的幾年時(shí)間內(nèi)搶灘中國(guó)市場(chǎng)即是明證。
    究其原因，最大的技術(shù)瓶頸是中藥復(fù)方藥效物質(zhì)研究的問(wèn)題，由于藥效物質(zhì)不清導(dǎo)致中藥復(fù)方難以實(shí)現(xiàn)去粗取精，造成質(zhì)量控制困難、制劑工藝難以?xún)?yōu)化，嚴(yán)重影響療效發(fā)揮和患者依從性，極大地制約了中藥復(fù)方的開(kāi)發(fā)應(yīng)用。
    仔細(xì)分析臨床療效得到國(guó)際公認(rèn)的中藥復(fù)方，其藥效物質(zhì)研究都十分透徹，如2013年在美國(guó)完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)的扶正化瘀片，上海中醫(yī)藥大學(xué)副校長(zhǎng)劉平教授課題組經(jīng)過(guò)40余年的研究，共發(fā)現(xiàn)23種不同極性的扶正化瘀方入血成分，并確認(rèn)了扶正化瘀主要效應(yīng)物質(zhì)九大成分，同時(shí)也明確了其抗肝纖維化的三大機(jī)制：減輕肝細(xì)胞損傷，抑制肝星狀細(xì)胞活化，重塑肝臟基質(zhì)結(jié)構(gòu)。正是這些研究結(jié)果得到了號(hào)稱(chēng)全球最嚴(yán)格藥監(jiān)機(jī)構(gòu)美國(guó)FDA的認(rèn)可，扶正化瘀片才能在美國(guó)開(kāi)展國(guó)際規(guī)范的臨床試驗(yàn)，最終取得世界公認(rèn)的臨床試驗(yàn)結(jié)果。
    第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院張衛(wèi)東教授和英國(guó)劍橋大學(xué)樊臺(tái)平教授合作，共同確認(rèn)了麝香保心丸中的70個(gè)非揮發(fā)性成分和40個(gè)揮發(fā)性成分,以及22個(gè)原型入血成分、8個(gè)代謝產(chǎn)物，并進(jìn)一步揭示麝香保心丸的作用通路和靶點(diǎn)，這為揭示麝香保心丸的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和分子作用機(jī)理提供了重要依據(jù)。這不僅表明了麝香保心丸的科技創(chuàng)新已走在世界前沿，更證明了以麝香保心丸為代表的復(fù)方中藥正在受到世界的廣泛關(guān)注。
    因此，開(kāi)展中藥復(fù)方藥效物質(zhì)研究，有利于解決中藥復(fù)方藥效成分不清，作用機(jī)制不明的難題，對(duì)于揭示中藥復(fù)方配伍規(guī)律、作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制等科學(xué)內(nèi)涵、推動(dòng)源于臨床的中藥復(fù)方新藥研發(fā)，提高臨床治療水平具有重要意義。
    臨床表型為藥效篩選指標(biāo)
    中藥復(fù)方藥效物質(zhì)研究長(zhǎng)期以來(lái)受制于以下技術(shù)難點(diǎn)：（1）缺乏能夠反映中藥復(fù)方整體調(diào)節(jié)以及多成分、多靶點(diǎn)特點(diǎn)的動(dòng)物模型，是造成藥效物質(zhì)研究結(jié)果難以反映復(fù)方特點(diǎn)的首要原因；（2）中藥復(fù)方處方大、藥味多，導(dǎo)致其藥效物質(zhì)研究極其困難；（3）藥物發(fā)揮作用的根本在于成分與機(jī)體內(nèi)環(huán)境的相互作用，因此藥效物質(zhì)研究的本質(zhì)是尋找并確定與藥效相關(guān)的活性成分，然而中藥復(fù)方中含有成百上千種成分，如何快速高效篩選出與藥效相關(guān)的活性成分一直是困擾中藥復(fù)方藥效物質(zhì)研究的關(guān)鍵因素。
    傳統(tǒng)的藥效物質(zhì)研究方法無(wú)論是藥效導(dǎo)向還是成分導(dǎo)向，最后都需要大量的單體逐一進(jìn)行藥效的篩選研究，時(shí)間長(zhǎng)，花費(fèi)高，效率低，更重要的是這種傳統(tǒng)的方法將藥效與成分割裂開(kāi)來(lái)，違背了中醫(yī)整體觀念，難于揭示中藥復(fù)方多成分、多靶點(diǎn)的整體調(diào)節(jié)作用，也不能揭示復(fù)方君臣佐使的內(nèi)在關(guān)系，其結(jié)果自然也難以體現(xiàn)中醫(yī)藥的效果，特別是難于揭示其科學(xué)內(nèi)涵。因此基于中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，構(gòu)建符合中醫(yī)整體觀念及中藥復(fù)方特點(diǎn)的研究策略及技術(shù)方法，是解決中藥復(fù)方現(xiàn)代化開(kāi)發(fā)難題的關(guān)鍵。
    帶著這些難點(diǎn)問(wèn)題，廣東省中醫(yī)院（廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院）研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)多方調(diào)研，創(chuàng)新性提出“以臨床療效為導(dǎo)向全方位、多層次揭示中藥復(fù)方藥效物質(zhì)的科學(xué)內(nèi)涵”的研究策略。以中醫(yī)藥理論是指導(dǎo)臨床行為的準(zhǔn)則，研究團(tuán)隊(duì)首先擬定了以臨床療效為導(dǎo)向的原則；為了逐個(gè)破解中藥復(fù)方藥效物質(zhì)研究的難點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)引進(jìn)了臨床表型的概念作為中藥藥效模型篩選的指標(biāo)；為了解決復(fù)方處方篩選的難點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)引進(jìn)化學(xué)計(jì)量學(xué)方法；為了解決有效成分研究的難點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)引進(jìn)了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)、前沿親和色譜技術(shù)、分子印跡技術(shù)、計(jì)算機(jī)虛擬篩選技術(shù)以及痕量成分分析技術(shù)；為了解決作用靶點(diǎn)研究的難點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)引進(jìn)了計(jì)算化學(xué)方法以及分子生物學(xué)方法。
    產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用前景廣闊
    近年來(lái)，在“以臨床療效為導(dǎo)向全方位、多層次揭示中藥復(fù)方藥效物質(zhì)的科學(xué)內(nèi)涵”的研究策略的引領(lǐng)下，廣東省中醫(yī)院（廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院）研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了多項(xiàng)研究，相關(guān)研究成果目前已發(fā)表學(xué)術(shù)論文55篇，其中SCI收錄18篇，總引用率達(dá)300多次（其中SCI引用37次，被分析類(lèi)權(quán)威期刊Analytical Chemistry、Journal of Chromatography A等引用）；獲得2項(xiàng)國(guó)家著作權(quán)授權(quán)，申報(bào)發(fā)明專(zhuān)利12項(xiàng)并獲得專(zhuān)利授權(quán)4項(xiàng)，前期研究結(jié)果還獲得中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。
    研究團(tuán)隊(duì)還將該研究策略用于新藥研發(fā)工作，紫花溫肺止嗽制劑、莪棱膠囊、前列寶顆粒、消痞顆粒、參橘膠囊、培土清心顆粒6個(gè)中藥復(fù)方獲得新藥臨床研究批件，總轉(zhuǎn)讓總金額達(dá)2260萬(wàn)元。與此同時(shí)，通過(guò)與同行交流，該研究策略和相關(guān)技術(shù)也被同行認(rèn)同和應(yīng)用推廣。
    康美藥物研究院引進(jìn)研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)立的病—證結(jié)合模型方法，評(píng)價(jià)不同醋制工藝對(duì)柴胡疏肝解郁效果的影響，確定了最佳工藝，為其炮制方法標(biāo)準(zhǔn)化奠定了基礎(chǔ)，有效提高了產(chǎn)品質(zhì)量，3年新創(chuàng)產(chǎn)值795萬(wàn)元。研究團(tuán)隊(duì)還和江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院合作，對(duì)該院的溫肺化纖湯和調(diào)脂1號(hào)膠囊開(kāi)展研究，研究結(jié)果對(duì)于這2個(gè)院內(nèi)制劑的提取生產(chǎn)工藝優(yōu)化、劑型篩選和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高具有十分重要的意義。部分結(jié)果發(fā)表國(guó)內(nèi)核心期刊2篇，獲得國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)1項(xiàng)，國(guó)家軟件著作權(quán)2項(xiàng)。
    研究團(tuán)隊(duì)和浙江省溫州市中醫(yī)院合作，對(duì)該院治療晚期肝癌的協(xié)定處方加味薯蕷丸開(kāi)展研究，研究結(jié)果初步揭示了加味薯蕷丸的有效成分群和靶點(diǎn)群，為其進(jìn)一步優(yōu)化和新藥開(kāi)發(fā)奠定了良好的基礎(chǔ)。部分結(jié)果形成浙江中醫(yī)藥大學(xué)博士論文1篇，發(fā)表研究論著2篇，這些工作極大地推動(dòng)了中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究不斷深入。
    綜合應(yīng)用現(xiàn)代科技技術(shù)開(kāi)展中藥復(fù)方藥效物質(zhì)研究，將是未來(lái)中藥復(fù)方研究的一個(gè)亮點(diǎn)，也是創(chuàng)新中藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)主要途徑，在未來(lái)中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中會(huì)有越來(lái)越重要的應(yīng)用前景。（作者單位分別為廣東省中醫(yī)院、廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院）

（責(zé)任編輯：秋彤）