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□ 本報記者  白 毅

　　本屆峰會以“攜手創(chuàng)新，共創(chuàng)未來”為主題，中外300多位代表圍繞生物制品與疫苗、抗體藥物、化學藥物、中藥/天然藥物中的新興技術、關鍵技術、核心技術和共性技術等發(fā)展前沿，及上海（奉賢）醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展，以主題報告、專題論壇、互動討論等形式進行了交流。會議同期還舉辦了上海奉賢生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地第二批院士專家受聘、上海生物制造產(chǎn)業(yè)技術研究院揭牌、上海張江高新區(qū)奉賢園國際醫(yī)療器械企業(yè)加速器啟動、上海萊士奉賢工廠試運行和普泰抗體藥物研發(fā)中試基地項目啟動等5項儀式和一場高端項目對接洽談會。
　　生物標志物是判斷藥物療效、評估疾病治療反應及預后的分子標志物。10月16～18日，在上海召開的“第11屆中國（上海）國際新藥創(chuàng)制前沿技術與產(chǎn)業(yè)化發(fā)展峰會暨2013上海（奉賢）生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展高峰論壇”上，中國科學院院士、上海中醫(yī)藥大學校長陳凱先教授，中國工程院院士、中國科學院上海藥物研究所所長丁健研究員在主題報告中共同強調，許多慢性的復雜疾病如腫瘤是高度異質性的疾病，單一靶標、單一尺度的傳統(tǒng)用藥方法難以有效根治，而根據(jù)生物標志物來進行新藥研發(fā)和個體化治療大有可為，已成為必然趨勢。
　　促進個體化治療
　　陳凱先介紹，遺傳藥理學和藥物基因組學的發(fā)展，帶來了個體化治療的革命。個體化治療是指根據(jù)個體攜帶的遺傳信息制訂針對患者的需要，為個體“量身定做”個性化預防、診斷、治療方案的醫(yī)療模式。2009年，全球個性化醫(yī)學技術市場的規(guī)模為144億美元，有望在2014年達到292億美元。
　　生物標志物的出現(xiàn)大大促進了個體化治療。陳凱先談到，生物標志物主要包括：療效監(jiān)控標志物，是藥物靶向確證、指導臨床有效治療方案制訂的標志物；預測療效標志物，是選擇敏感或排除不敏感患者的分子標志物；臨床反應標志物，是反映臨床癥狀改善的標志物（腫瘤組織大小和生物學功能變化）。
　　利用生物標志物，可以實現(xiàn)早期診斷疾病、預測疾病(個體疾病敏感性預測)、判斷藥物療效和評估患者預后?！氨热?，用于患者預后的生物標志物，可對腫瘤自然進程進行預測，區(qū)分良性和惡性腫瘤，指導對哪些人群進行治療以及治療的方式。如Oncotype DX、Mamma Print等可用于預測乳腺癌手術后的復發(fā)率，對易復發(fā)患者進行輔助治療。用于預測藥物反應的生物標志物，則是觀察患者對特定的治療藥物是否有反應。以乳腺癌患者為例，如果對HER2存在高表達，就針對性地使用曲妥珠單抗進行治療；否則，就再看雌激素受體是否高表達，根據(jù)結果選用他莫昔芬治療。”陳凱先具體介紹。
　　丁健從腫瘤治療的角度談及了生物標志物為臨床帶來的益處。丁健說，癌基因開啟了分子靶向抗腫瘤藥物的新時代，但是腫瘤具有高度異質性，同類型的腫瘤具有不同的亞型，同一亞型又具有不同的分子分型。以肺癌為例，其中腺癌有15種分子分型，鱗狀細胞癌有5種分型，每一種分子分型都需要針對性的藥物治療。2012年4月《自然》雜志報道，研究人員對近2000例乳腺癌的標本進行分析，其中997例用于發(fā)現(xiàn)研究，995例用于驗證研究，通過生物信息學整合方法，依據(jù)基因拷貝數(shù)異常和乳腺癌的無病生存期，將乳腺癌分為10個亞型，發(fā)現(xiàn)了一些新驅動乳腺癌的基因可作為新藥開發(fā)的靶標，預測不同亞型?！胺肿影邢蛑委熕幬锉仨氠槍Π悬c特定的活化狀態(tài)，不同的亞型應采用相應的治療方法”。
　　腫瘤的高度異質性、克隆選擇性和壓力選擇適應性，使得分子靶向治療亦面臨挑戰(zhàn)：臨床有效率低（僅10%左右），易產(chǎn)生耐藥（半年左右），毒副作用難預測（重要死因之一）。“而基于生物標志物的個體化治療是應對這種嚴峻挑戰(zhàn)的重要策略之一。”丁健建議。
　　“吉非替尼(Iressa)就是個體化藥物治療的成功范例?！倍〗∨e例說，對于非小細胞肺癌的治療，上個世紀60年代采用基于疾病表型的藥物治療，使用細胞毒藥物后有效率不到5%；2002年發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體(EGFR)是其重要的致病因子，轉而采用基于靶標的藥物治療手段——靶向治療藥物吉非替尼，該藥的有效率達到了20%～30%；后來，發(fā)現(xiàn)EGFR突變是該腫瘤的敏感標志物，敏感的優(yōu)勢人群是亞洲人、不抽煙人群和女性，從而使得吉非替尼的有效率提高到70%～80%，可延長生命30個月，這就是基于分子分型的個體化藥物治療。
　　陳凱先也談到，除了吉非替尼對EGFR基因突變型的肺癌患者有效，而對EGFR基因野生型的患者則療效甚微外，治療腸癌的西妥昔單抗（Erbitux）也采用的是相同策略：對K-ras基因野生型患者療效好，而對K-ras基因突變型患者則療效較差，甚至使病情加重。美國臨床腫瘤學會（ASCO）2009年報告，通過K-ras基因篩查患者應用EGFR單抗治療，僅2008年就使美國節(jié)約了601億美元，并把晚期患者的平均生存期延長了11.5個月。
　　陳凱先認為，基于分子分型的個體化給藥，可有效解決單一靶標、單一尺度的傳統(tǒng)用藥方法無法根治異質性很大的復雜慢性疾病的困難，合理選擇藥
　　物以達到有效、經(jīng)濟和最小毒副作用的目的。此外，還大大促進了臨床藥理學的發(fā)展，有助于指導新藥設計和機理研究，拓展疾病分子診斷學。
　　“在臨床前研究中，我們要高度重視腫瘤的異質性，尋找指征敏感的分子標志物；在臨床研究中，我們應重點貫徹基于分子分型的個體化治療原則。”丁健同時也提醒說，即使依據(jù)預測敏感生物標志物選擇的敏感人群，臨床有效率依然有限。因此，在敏感標志物的指征下，正確判斷有效人群還是無效人群，是提高療效、降低毒副作用的關鍵。
　　加速新藥研發(fā)
　　丁健表示，目前已上市和在臨床研究中的分子靶向抗腫瘤藥物針對的靶點很多，包括BCR-ABL、EGFR、血管內皮生長因子（VEGFR）、間變性淋巴瘤激酶(ALK)等等，以EGFR、VEGFR的研究為最多。2001年，靶向BCR-ABL的甲磺酸伊馬替尼(Gleevec)成功上市，開創(chuàng)了分子靶向抗腫瘤藥物研究的先河；2003年，吉非替尼成功于用EGFR突變的非小細胞肺癌的優(yōu)勢人群，開啟了基于生物標志物個體化治療的新時代；2011年，靶向ALK治療非小細胞肺癌的克唑替尼(Crizotinib)從發(fā)現(xiàn)到申請上市僅用了3年時間，再次提示生物標志物在加速藥物研發(fā)進程中的重要性。
　　棘皮動物微管相關蛋白4與ALK的融合基因（EML4-ALK）為非小細胞肺癌的標志物。非小細胞肺癌中ALK的陽性率為3%～7%，每年有40000例ALK陽性患者。自2007年非小細胞肺癌中發(fā)現(xiàn)該融合基因后，輝瑞公司加速了靶向ALK抑制劑Crizotinib的臨床研究進程。82例ALK陽性患者的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示，其總有效率達到57%，6個月無進展生存率達72%，被《新英格蘭醫(yī)學雜志》稱為“抗癌戰(zhàn)爭的最新冠軍”。美國食品藥品管理局（FDA）2011年8月批準Crizotinib上市，作為EML4-ALK陽性非小細胞肺癌患者的一線治療藥物。丁健認為，“除了對臨床治療的巨大貢獻外，正如《細胞》雜志所說，其意義還在于革新了藥物臨床研究的格局，首次在臨床試驗中倡導‘One-arm adaptive’的策略，即只在ALK陽性患者群體中進行試驗，這是一個革命性的舉措?！?br /> 　　“FDA的審批程序也在大大加快?！标悇P先也談到，B-RAF基因編碼一種絲-蘇氨酸特異性激酶，是RAS通路下游MEK的主要激活因子。60％的惡性黑色素瘤中存在B-RAF突變，90%的B-RAF突變?yōu)槌掷m(xù)活化的V600E突變。2011年維羅非尼（Vemurafenib）獲得美國FDA快速批準上市，用于有B-RAF V600E突變、不可切除或轉移的黑色素瘤患者的治療，同時獲批的還有一種首個用于檢測患者黑色素瘤細胞是否存在B-RAF V600E基因突變的診斷試劑盒——cobas 4800 B-RAF V600突變檢測試劑盒。“從2011年4月28日提交申請到8月17日獲得批準，只用了3.6個月。”陳凱先說。
　　丁健表示，生物標志物的研究加速了新藥研發(fā)的進程，并受到前所未有的重視，“沒有生物標志物，就沒有藥物”成為今后藥物研發(fā)的趨勢?！?011年8月美國FDA出臺新規(guī)，要求申請新藥臨床研究時，同步提交選擇敏感患者的分子診斷試劑盒；美國FDA正在審批的候選藥物中，25%附有個體化藥物特征的生物標志物?！蹦壳?，美國FDA已經(jīng)公布了20多個抗腫瘤藥物的生物標志物。
　　陳凱先強調，生物標志物的研究有助于有針對性地探索新的藥物和治療方法，更好地確定藥物靶標，更好地闡明藥物作用機制，提高藥物篩選的成功率，縮短藥物研究從實驗到臨床應用階段的時間，提高研究效率。

（責任編輯：秋彤）